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2018年阿尔茨海默病全球科学家年会
2018年08月30日

 

国际会议报道
不断探索,开启未来
—记2018年阿尔茨海默病全球科学家年会(AAIC-芝加哥)

纪 勇    阿尔茨海默病防治协会理事,本刊特约记者
文献标识码  A   文献编号
收稿日期:2018-07-27,修订日期:2018-07--28
通讯作者:纪勇,E-mail:jiyongusa@126.com
 
        7月的芝加哥清爽宜人,舒适惬意,2018年7月22日-7月26日,全球最具影响力、最大规模的2018-阿尔茨海默病全球科学家年会(Alzheimer’s Association International Conference, AAIC)在美国芝加哥麦考密克会议中心(Mccormick place convention center)举办。芝加哥是主办这次大会的Alzheimer’s Association(AD协会)的诞生地。全球共计65个国家,6000多名痴呆研究人员,医生等参加了大会,其中来自中国的学者,学子200多人。AAIC提供千余场的研究讨论、口头报告和壁报交流。每年展示的新的研究成果对AD及其他痴呆的诊断、治疗、预防等将产生引领作用。本文将重点介绍会议几个重要的亮点。
 

 AAIC2018大会主要讲者介绍
 
一、AAIC首次发布AD临床评估实践指南
        AD是慢性神经神经退行性疾病,是老年期痴呆的最常见病因,目前尚无有效治疗手段。AD早期的相关干预护理有良好的效果,所以早诊断AD相关痴呆可以提高病人对早期治疗的参与度和自主权,以提供最大程度的护理和支持,还可以降低医疗保健成本等。AD协会适应这种需要,首次提出了一份20条建议组成的阿茨海默病临床评估实践指南【1】,帮助医生们更及时准确的进行阿尔茨海默病诊断和改善病人护理。从2017年起,AD协会召集了很多涉及痴呆护理和研究,包括医学、神经心理学和护理专业多学科的专家组成AD的诊断评估临床实践指南工作组,使用严格的流程进行询证医学的共识而制定了这个指南。
       20项共识建议描述了针对每个病人量身定制的评估和测试选择的多层方法。 建议强调医生们不仅要从病人那获得病史,而且要从了解病人的人家属,照料者中获得更多的信息:首先,确定病人有任何实质性变化,以归纳为诊断。其次,调查可能的原因和因素,进行确诊。建议开展适当地教育,就临床发现和诊断与病患交流,并确保病人得到持续的关怀和支持。这份临床实践指南(CPG)针对的是较为广泛的痴呆的分类,认为AD相关痴呆等神经退行性疾病会导致一系列行为和认知症状,从而改变情绪、焦虑感、睡眠习惯和性格,包括人际关系、工作和社会关系,而这比记忆和思维症状更提前,更容易辨识。该指南正在整理,以期在2018年末出版。
 
二、The SPRINT MIND trial
        大会的另一个令人兴奋的亮点是the SPRINT MIND trial【2】,是首项研究强化降血压可减少认知功能障碍的随机临床试验。AAIC 2018 发布的 SPRINT MIND 试验的初步结果提供了迄今为止通过治疗高血压来降低 MCI 和痴呆风险的最有力的证据【3】,而高血压是全球引发心脑血管疾病的主要原因之一。
SPRINT 降血压与记忆和认知障碍之间关系的研究 (SPRINT MIND), 主要观察了降压治疗是否降低了患认知功能障碍和/或 MCI 的风险,以及是否减少了磁共振成像所表现的大脑白质病变的总体积。
研究主要观察包括9,361名老年高血压患者,他们的心血管疾病危险更高(基于弗明汉   Framingham心血管危险评分),但没有诊断出糖尿病,痴呆或有既往中风史。参与者平均年龄为67.9岁(女性占35.6%),其中8,626人(92.1%)完成至少一次随访认知评估。SPRINT MIND 研究的主要结局是认知障碍发生。次要结局包括 MCI 以及 MCI 和/或痴呆症可能并发。SPRINT 研究的招募工作于2010年10月启动。一年后,强化治疗组的平均收缩压为121.4 mmHg,标准治疗组为136.2 mmHg。随访3.26年(取中位数)后,由于心血管疾病风险降低,2015年8月停止治疗,但认知评估持续到2018年6月。
 

 
阿尔茨海默病协会首席科学官玛丽亚-卡里略 (Maria C. Carrillo)
 
SPRINT MIND 研究发现,强化降血压治疗组的 MCI 新病例的发生率大幅降低了19%。在对照强化的标准治疗组中,MCI 与全因痴呆并发减少了15%。AD协会Maria C. Carrillo 博士表示:研究结果让我们感到充满希望, MCI 新病例的减少提高了我们对未来AD预防治疗的预期水平。
三、痴呆的非认知症状的治疗
        合成大麻素可改善AD的BPSD
        虽然AD相关的记忆力和思维等认知功能减退广为人知的,但造成最大看护挑战的往往痴呆的行为和精神症状(Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia,BPSD),这些症状也是入住辅助生活机构或疗养院的主要原因。若不加以治疗,这些症状会加速衰退并降低生活质量。目前美国食品药品监督管理局(FDA)还未批准任何针对AD的BPSD治疗药物。
        一项随机双盲临床试验的结果表明,大麻隆(Synthetic Marijuana,一种合成大麻素)可有效治疗AD的BPSD【4】。Lanctôt 研究小组研究了大麻隆可能给在临床上有明显激越症状的中到重度阿AD患者带来的好处。在14周的试验期内,39名参与者(77%为男性,平均年龄为87岁)服用了六周的大麻隆胶囊(平均治疗剂量=1.6 +/- .5 mg),然后服用了六周的安慰剂,各治疗期间隔一周。除了测量激越行为外,研究人员还评估了总体行为症状、记忆力、身体变化和安全性。他们发现:
        据Cohen-Mansfield Agitation Inventory (p=0.003)测量,相比安慰剂,服用大麻隆的AD组的激越行为得到明显改善。据Neuropsychiatric Inventory (p=0.004)测量,相比安慰剂,大麻隆还显著改善AD的总体行为症状。同时发现有其他方面的益处,比如明显增加AD的镇静状态,大麻隆组:安慰剂组45%:16%。
目前针对AD的 BPSD的疗法并不适用于每个人,即使有用,效果也很小,而且还会增加有害副作用的风险,包括增加死亡风险。因此迫切需要更安全的药物选择。此研究结果表明大麻隆可有效治疗激越行为,但研究者提醒:大麻未经FDA批准用于治疗或控制AD,也没有一致的临床试验数据支持将大麻用于AD,所以必须仔细监测其风险。
 
四、生育史影响女性痴呆风险
        既往证据显示,痴呆在女性中的患病率远高于男性。但是原因机制尚不明确。Gilsanz博士领导的小组利用美国Kaiser Permanente数据库的数据,对1964-1973年1年间,40-55岁女性14595人(68%为白人)的数据进行了评估【5】。研究小组从病历中获取了这些女性详尽的生育史、罹患痴呆及晚年健康事件的数据结果。
        在1996-2017年间,以上队列中有36%的女性罹患痴呆。分析显示,生育三名及以上子女的女性(占总样本的50%)罹患痴呆的风险比仅生育一个子女的女性低12%(HR, 0.88; 95%CI, 0.81 - 0.95)。调整种族、年龄、受教育年限、子宫切除术、中晚年疾病等因素后,无流产史的女性罹患痴呆的风险较有流产史者低20%(HR, 0.80; 95% CI, 0.73 - 0.89)。在生育三名及以上子女的女性中,无流产史的女性组罹患痴呆的风险较至少流产一次组低28%(HR, 0.72; 95% CI, 0.62 - 0.83)。研究者分析认为,不太容易流产的女性可能拥有与众不同的、具有神经保护效应的激素水平;还有可能,一些潜在的躯体状况一方面可升高流产风险,另一方面也可升高罹患痴呆的风险。
        女性生育期的长短,即自初潮至自然绝经的时间,也可影响痴呆风险。本队列中,女性的生育期平均为34年;调整人口学因素后,相比于生育期为38-44年的女性,生育期为21-30年的女性罹患痴呆的风险高33%(HR, 1.33; 95% CI, 1.11 - 1.58)。事实上,生育期每增加1年,女性罹患痴呆的风险即下降2%(HR, 0.98; 95% CI, 0.97 - 1.00)。
此外,初潮年龄大似乎是罹患痴呆的高危因素:相比于13岁初潮者,16岁及之后初潮的女性罹患痴呆的风险高31%(HR, 1.31; 95% CI, 1.05 - 1.62)。相比于45岁后绝经者,45岁前自然绝经的女性罹患痴呆的风险高28%(HR, 1.28; 95% CI, 1.14 - 1.44)。
        在另一项独立进行的病例对照研究中,对133名英国老年妇女进行横断面研究,加州大学洛杉矶分校Molly Fox博士及其同事收集了生殖史信息并测量了其认知障碍严重程度,评估妊娠史与AD的风险之间的潜在关联,并确定这种关系是否可归因于免疫功能。
研究结果表明,怀孕的总月数, 特别是怀孕早期的总月数是AD风险的重要预测指标。研究人员报告说,在这项研究人群中,如果一名女性怀孕总月数增加12.5%,则患AD的风险降低20%。主持研究的Fox博士认为: 怀孕可能改变母亲身体从而减低AD的风险,而太可能只是因为女性激素水平的变化那样简单,研究者认为可能是在妊娠早期阶段对免疫系统产生的持续有益作用而降低AD降低风险。
 
五、亮点:BAN 2401
       AAIC 2018受关注还有Eisa(卫材)和Biogen(百健)的BAN2401的II期临床试验(研究201)结果。在当地时间7月25日下午3:30分,试验结果发布会准时开始,尽管是当天的最后一个会议部分,很多人已经劳累疲惫,但能容纳2000人以上的会议厅早早被填满,可见大家期待。2018年7月5日试验方曾经公布了BAN2401的初步结果【6】,尽管II期临床试验改善认知效果并不特别突出,但能够明显减少脑内的老年斑沉积和认知改善。世界上有数千万人患有AD,有更多的人有患AD的风险,所以人们期待试验方的将来的计划和新的结果,以早期造福于众多患者。BAN2401二期研究尽管未达到其主要终点,但研究表明,淀粉样蛋白仍然是AD的重要治疗靶点。AD协会鼓励摸索各种可能的方法治疗或预防AD。大会众多研究者的共识是,在未来,AD可能需要进行联合治疗:可能包括抗淀粉样蛋白方法以及针对疾病的多个方面的潜在治疗等其他方法,其中包括药物和生活方式干预措施等。 AD协会表明:我们不会停止,也不会放慢对抗这种可怕疾病的斗争。
   现在,全球迫切需要更好的治疗干预快速增长的AD,我们必须扩大我们的思维和目标:包括药物,生活方式和其他非药物疗法,以及所有这些的可能组合。 AD协会正在进行the U.S. POINTER Study【7】,这是第一项大规模的研究,旨在评估生活方式干预能否保护老年人的认知功能,减少认知能力下降的风险。虽然在美国国会通过了the National Alzheimer’s Project Act以后,美国国会显著增加了痴呆的研究费用,但还远远不够。
 
六、 Z药与痴呆患者的骨折风险
        一项研究显示,非苯二氮䓬类镇静催眠药,包括唑吡坦(Zolpidem)、佐匹克隆(zopiclone)、扎来普隆(zaleplon)(简称“Z药”),可显著升高痴呆患者发生骨折的风险【8】:相比于不使用此类药物的对照组,用药者的骨折总体风险升高40%,而髋部骨折的风险升高59%。约60%的痴呆患者存在睡眠紊乱,如夜间失眠及日间睡眠过多,使得本已艰巨的照料任务更加困难。Z药的作用机制与苯二氮䓬类药物类似,目前已逐渐取代后者,成为主流镇静助眠药。2015年,有380万美国人在服用唑吡坦,而老年人的用药比例更高。
尽管使用广泛,但此类药物导致跌倒及骨折的风险也引发了人们的顾虑。鉴于目前探讨Z药用于痴呆患者的安全性信息较为缺乏,Maidment博士等主持了本项研究。通过使用英国临床实践研究数据库的数据,研究共纳入了2952名处方Z药的痴呆伴睡眠紊乱者,以及1651名未用药对照,随访期2年。结果显示,使用Z药者的骨折总体风险升高了40%。痴呆患者不使用Z药时,骨折的发生率为每年7%;使用Z药时,这一数字升高至10%。换算后,每36名使用Z药的痴呆患者即可多发生一例骨折。此外,髋部骨折风险升高的幅度更大,达到59%,不用药及用药者的发生率分别为3%和5%,换算后,每54名患者即可多发生一例骨折。研究者还分析了药量及用药时长对上述风险的影响。基于限定日剂量(DDD),当DDD<28时,风险并不升高;然而,DDD在28和41之间时,骨折总体风险即从7%升高至14%,髋部骨折风险从3%升高至6%。美国神经科学教授Julie A. Schneider博士指出,针AD患者的睡眠问题,专家工作组建议在开始用药前首先考虑调整环境及非药物治疗,老年人本身即可能存在平衡能力受损,在Z药的作用下更容易跌倒及骨折
 
七、肝脏可能是AD的罪魁祸首
       AAIC2018一项研究结果显示,肝脏中产生的化合物可以对认知功能起保护作用,但当肝脏不能有效地产生这些化合物时,可能会导致认知损害。这种物质被称为缩醛磷脂(plasmalogens)【9】,是在肝脏中产生的一类脂质,并且已发现某些类型对于神经突触功能至关重要的。此研究旨在评估一些特定类型的缩醛磷脂水平的降低是否会增加AD或MCI的风险增加。此研究纳入1500人,分为三组:一组为临床诊断为AD,二组为临床诊断为MCI,三组为健康及认知功能正常组。结果显示所有三组之间的缩醛磷脂水平在统计学上存在显着差异,较低水平的缩醛磷脂组AD和MCI的风险增加。这项研究可能表明,随着增龄老化的缩醛磷脂减少可能增加AD的风险,因为随着年龄的增加,肝脏无法制造出足够的缩醛磷脂。这项研究并不是第一个揭示肝脏在AD发病中起重要作用的,2011年的曾有一项引人注目的研究发现,影响产生致病性β淀粉样蛋白的一种主要基因在肝脏中表达。此研究可能显示增加AD风险的蛋白质可能起源于肝脏,然后通过血液进入大脑。另一项关于关注肝脏的研究发现,器官产生的酶可能会起到神经保护作用,当一个人的肝脏无法有效产生时,大脑新陈代谢会受到影响。这项特别的研究也在研究肝脏产生的脂质,就像本研究的工作一样。一系列研究说明,饮食对肝脏的影响可能在随后的AD和MCI中发挥作用。最近的一项研究支持这一可能的假设,即发现非酒精性脂肪肝与阿尔茨海默病风险增加之间存在关联。这项研究的很多部分虽然还处于早期阶段,但是它为科学家们在寻找阿尔茨海默病的治疗方法上提供了一个新的思路
关注大脑之外可能会另辟蹊径。  
 
八、同性恋与痴呆的报告
       第一次报告了痴呆患病率与同性恋的大量人群研究。来自加利福尼亚州旧金山分校和加利福尼亚州奥克兰研究小组,研究了3,718名年龄在60岁以上的同性恋成年人中痴呆的患病率【10】。他们收集了Kaiser Permanente研究项目的人群的基因,环境和健康研究计划(RPGEH)记录的数据,及对痴呆的诊断医疗记录。通过9年的观察随访,本研究人群同性恋老年人的痴呆总体患病率为7.4%, 相比之下,美国65岁以上各种痴呆患病率约为10%。研究人群中抑郁症,高血压,中风和心血管疾病的显著增加痴呆的发病率可能是导致痴呆水平的因素。亚组分析结果显示,患有抑郁症的女同性恋、男同性恋和双性恋老年人患痴呆症的概率高2.3倍;患心脏病的女同性恋、男同性恋和双性恋老年人患痴呆症的概率高69%。;患高血压的女同性恋、男同性恋和双性恋老年人患痴呆症的概率高56%。目前估计美国有约20万同性恋者患有痴呆,这是首次研究这个人群的非HIV相关痴呆以外的痴呆相关研究。研究者呼吁给予这类人群更多地关注。
 
参考文献
[1]First Practice Guidelines for Clinical Evaluation of Alzheimer’s Disease and Other Dementias for Primary and Specialty Care
Alzheimer’s Association workgroup reports recommendations to improve timely and accurate diagnosis and disclosure
[2]Cognitive Function and Kidney Disease: Baseline Data From the Systolic Blood Pressure Intervention Trial (SPRINT).
Weiner DE, Gaussoin SA, Nord J, Auchus AP, Chelune GJ, Chonchol M, Coker L, Haley WE, Killeen AA, Kimmel PL, Lerner AJ, Oparil S, Saklayen MG, Slinin YM, Wright CB, Williamson JD, Kurella Tamura M; SPRINT Study Research Group. Am J Kidney Dis. 2017 Sep;70(3):357-367.
[3]Synthetic marijuana may be effective Alzheimer’s treatment
https://fox2now.com/2018/07/25/synthetic-marijuana-may-be-effective-alzheimers-treatment/

[4]Plus, Sex-Based Approaches May Improve Diagnostic Accuracy in Alzheimer’s
https://www.alz.org/aaic/releases_2018/AAIC18-Mon-women-dementia-risk.asp

[5]https://www.alz.org/aaic/releases_2018/AAIC18-Sun-clinical-practice-guidelines.aspEISAI AND BIOGEN ANNOUNCE POSITIVE TOPLINE RESULTS OF THE FINAL ANALYSIS FOR BAN2401 AT 18 MONTHS
http://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/eisai-and-biogen-announce-positive-topline-results-final
.
[6]The Alzheimer’s Association U.S. Study to Protect Brain Health Through Lifestyle Intervention to Reduce Risk (U.S.POINTER) https://www.alz.org/aaic/releases_2018/AAIC18-Wed-overview-release.asp
[7]Recruitment strategies and challenges in a large intervention trial: Systolic Blood Pressure Intervention Trial.
Ramsey TM, Snyder JK, Lovato LC, Roumie CL, Glasser SP, Cosgrove NM, Olney CM, Tang RH, Johnson KC, Still CH, Gren LH, Childs JC, Crago OL, Summerson JH, Walsh SM, Perdue LH, Bankowski DM, Goff DC;  SPRINT Study Research Group.
Clin Trials. 2016 Jun;13(3):319-30.
[8]Z-drugs linked with bone fractures in dementia patients   https://medicalxpress.com/news/2018-07-z-drugs-linked-bone-fractures-dementia.html
[9]Advances Along the Gut-Liver-Brain Axis in Alzheimer’s Disease: Why Diet May Be So Impactful  https://www.alz.org/aaic/releases_2018/AAIC18-Tues-gut-liver-brain-axis.asp
[10]First Dementia Prevalence Data In Lesbian, Gay And Bisexual Older Adults https://www.alz.org/aaic/releases_2018/AAIC18-Sun-briefing-prevalence-lgbt.asp
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